프린스턴 대학의 한 강의실에서 원자폭탄에 대한 강의로 시작된다. 주인공인 존 내쉬는 웨스트 버지니아에서 온 천재이며 카네기 장학금을 받고 있다.
내쉬는 늘 기이하고 독특한 행동을 한다. 내쉬는 룸메이트인 찰스에게 의지하며 대학생활을 하고 졸업 후에는 휠러 연구소에 가고자 한다.
오로지 연구에만 매진한 내쉬는 결국 완벽하게 논문을 완성하여 휠러 연구소에 가게 된다.
그러던 중 5년의 세월이 흐른 1953년 휠러국방연구소 윌리엄파처가 내쉬 앞에 나타나 ‘오펜하이머’ 프로젝트에 내쉬를 합류하게 하여 비밀구역에 암호 해독을 전달하는 명을 한다.
비밀업무에 한창일때 앨리샤 라드는 내쉬에게 반하여 결혼하게 되고 내쉬는 비밀업무에 집중하는데, 어느날 비밀장소가 노출되어 죽음의 위기를 맞게 된다. 늘 미행에 두려워하게 되고 점점 피폐해지는 정신에 내쉬는 괴로워한다.
앨리샤는 임신을 하게되고 내쉬가 이 일을 그만두길 원하나 윌리엄파쳐는 이 일은 자유롭게 그만둘 수 없음을 단호히 말한다. 내쉬는 점점 더 두려움에 빠지고 가족의 생명까지 위협받을 수 있다는 생각에 아이와 앨리샤를 언니집으로 보낸다.
그러던 중 하버드대학에서 강의 온 내쉬는 룸메이트였던 찰스에게 도움을 청하기도 하나 결국 러시아 스파이라 생각하는 사람들에게 잡혀 어딘가로 가게 된다.
간 곳은 맥아더 정신병원이다. 내쉬는 혼란에 빠진다. 주치의는 부인을 불러 내쉬가 조현병에 걸렸으며 찰스와 윌리엄파쳐 모두 허상의 인물임을 말한다. 앨리샤는 믿지 못하고 내쉬가 있던 휠러 연구소에 가 확인하게 되는데 그 곳에서 믿지못할 광경을 본다.
온통 벽에 암호화된 기이한 수식들로 가득찬 공간과 비밀장소에 가고 결국 내쉬가 조현병이라는 걸 인정하여 내쉬를 정신과 치료를 받게 하는데, 묶인 침대에서 받는 치료는 전기충격의 최악의 치료를 감내한다.
치료를 받으면서 이들 부부는 가정생활이 점점 힘들어 지고, 내쉬는 약을 감추기 시작하면서 어느 잡지나 신문을 봐도 모든게 암호로 보이기 시작한다. 자신의 병을 받아들이기로한 내쉬는 늘 경쟁자였던 마틴이 학장으로 있는 프린스턴에 가 도서관에서 일하기를 부탁하고 마틴은 이를 허락한다.
계속해서 허상과 망상이 때때로 내쉬를 괴롭히나 일상을 허상과 함께하며 지내기로 마음을 먹는다.
도서관에서 일하는 내쉬에게 1978년 10월 프린스턴 대학 도서관에서 학생 하나가 내쉬의 젊은 시절 논문을 놀라워 하면서 알아보고 다가온다. 내쉬는 도서관에서 학생들을 가르치며 본인도 연구에 기여하고자 한다. 이를 안 마틴은 내쉬에게 정식으로 강의를 맡기게 된다. 결국 내쉬는 노벨상을 받게 되고 학식 있고 존경하는 학자에게 건네는 만년필을 받게 된다.
진정한 논리란 무엇인가. 어떤 논리적인 추론도 아니다. 신비한 방정식은 오로지 아내의 사랑이라는 것을 노벨상 연설에서 밝힌다. 그리고 그것이 존재의 이유라고 말하며 이 영화는 막을 내린다.
내쉬는 아내와 아들, 가족의 진정한 사랑으로 조현병임에도 불구하고 연구에 매진할 수 있었다. 인간의 위대함은 인간과 더불어 사는 삶에 의해 가치가 한층 더해진다.